1.Publikácia

Článok uverejnený v Internej medicíne Vol2, No4,2002 predstavuje základnú teoretickú bázu projektu skríningu kolorektálenho karcinómu na Slovensku.

AKÉ SÚ MOŽNOSTI ZNÍŽENIA ÚMRTNOSTI NA RAKOVINU KONEČNÍKA A HRUBÉHO ČREVA NA SLOVENSKU?
R. Hrčka, A.Vavrečka

január 2002

Kolorektálny karcinóm patrí k najčastejším malígnym ochoreniam v rozvinutých krajinách s mortalitou 400 000 úmrtí ročne. Niekoľko randomizovaných štúdií potvrdilo redukciu mortality uplatňovaním skríningových metód pomocou testovania okultného krvácania v stolici (TOKS) v rozsahu 18 až 33 %. Kontrolované štúdie vykonávané priamo endoskopickými metódami dokázali zníženie mortality o 60 až 76%. Cieľovou populáciou na vykonávanie sekundárnej prevencie sú obe pohlavia nad 50 rokov a mladší jedinci v prípade, že ide o postihnutie prvostupňových príbuzných alebo ak rodokmeň vzbudzuje podozrenie na prítomnosť genetického syndrómu. Tento článok sumarizuje výsledky rôznych skríningových stratégií vo svete a porovnáva ich s možnosťami uskutočnenia skríningového programu kolorektálneho karcinómu na Slovensku. Kľúčové slová (MeSH): Kolorektálne neoplázie,hereditárne nepolypózy, kolonické polypy

WHAT ARE THE POSSIBILITIES OF REDUCING COLORECTAL CARCINOMA MORTALITY IN SLOVAKIA. Colorectal cancer is one of the most frequent neoplasms in developed countries with an estimated 400 000 deaths per year worldwide. Several randomized studies have demonstrated that screening programs with fecal occult blood test ( FOBT) reduce mortality from 18 to 33%, whereas controlled studies with endoscopy methods have shown a mortality reduction ranging from 60 to 76%. The target population for secondary prevention is men and women aged more than 50 years and younger subjects in case first-degree relatives are affected or the family pedigree raises the suspicion of a genetic syndrome. This article summarizes the results of different screening strategies in the worldwide and compares them with the possibilities to realize screening program with FOBT in conditions of Slovakia. Key words (MeSH):Colorectal Neoplasms, Hereditary Nonpolyposis, Colonic Polyps

Rakovina hrubého čreva a konečníka (kolorektálny karcinóm - KRCa) patrí v industrializovaných krajinách k najzávažnejším no i najparadoxnejším zdravotným problémom. Na závažnosť problému upozorňujú epidemiologické a ekonomické údaje. Paradox je v tom, že existuje možnosť včasnej diagnostiky a účinnej liečby, no spoločnosti to zatiaľ nedokázali využiť . Bohaté krajiny si uvedomili, že zdravý občan je najrentabilnejším bohatstvom spoločnosti. Začínajú preto investovať veľké finančné prostriedky do všetkého, čo podporuje zachovanie zdravia svojej populácie. V prípade KRCa sú to programy na vyhľadávanie a liečenie včasných štádii ochorenia, kampane na oboznamovanie populácie s týmto problémom, prijímanie legislatívnych opatrení na úrovni zdravotných zákonov a je to aj úzka spolupráca so zdravotnými poisťovňami . Výsledným efektom je pokles úmrtnosti na toto ochorenie v populáciách kde tieto programy bežia. Skôr než sa podarí dosiahnúť tento cieľ, musí prebehnúť niekoľko na seba nadväzujúcich krokov.

Prvým krokom je teoretické oboznámenie sa so závažnosťou problému a získanie odbornej verejnosti na spoluprácu pri jeho riešení.
Druhým krokom je zabezpečenie materiálno-technicko-organizačných opatrení, ktoré umožnia diagnostický, liečebný a dokumentačný proces .
Tretím krokom je potreba presvedčiť laickú verejnosť o správnosti a nevyhnutnosti takýchto preventívnych opatrení s následnou účasťou na nich.

V USA takéto programy bežia od začiatku 90-tych rokov a začínajú sa objavovať prvé výsledky.V Európe sa rozbehla podobná akcia na pôde ESGE (Eúropska spoločnosť pre gastrointestinálnu endoskopiu) v roku 1999. Jej účinnosť je rôzna, pretože európske krajiny ktoré sú členmi tejto spoločnosti majú rôznu ekonomickú a zdravotnú úroveň . V Českej republike sa vykonali už i legislatívne opatrenia, ktoré umožňujú zaradiť skríningové vyšetrenie KRCa do onkologickej prehliadky.
Slovenska sa tento problém taktiež týka . Slovenská Gastroenterologická spoločnosť cíti spoluzodpovednosť a chce byť odborným a organizačným garantom projektu , ktorého cieľom by malo byť zníženie úmrtnosti na KRCa v dlhodobom horizonte. Spolu s MZSR, ASL, VšZP a Ligou proti rakovine pripravujú projekt na zahájenie skríningového programu KRCa na jeseň roku 2002.
Nasledovné informácie sú určené predovšetkým praktickým lekárom, ktorí stoja v prvej línii. Sú teda tým prvým krokom a snahou o získanie odbornej verejnosti na spoluprácu pri jeho riešení. Problém je rozdelený na 13 dôvodov, pre ktoré je potrebné skríning robiť. Následne je každý dôvod rozoberaný a obhajovaný do prakticky využiteĺnej hĺbky.

1. Dôvody, pre ktoré je potrebné robiť skríning kolorektálneho karcinómu aj na Slovensku.

1.1
Kolorektálny karcinóm patrí k najčastejším formám karcinómu
1.2
Úmrtnosť na kolorektálny karcinóm patrí k najčastejším úmrtiam na rakovinové ochorenia vôbec.
1.3
Počet nových prípadov kolorektálneho karcinómu bude v budúcnosti stúpať.
1.4
Kolorektálny karcinóm dokážeme rozpoznať vo včasnom štádiu.
1.5
Kolorektálny karcinóm vzniká až v 90% transformáciou z adenomatózneho polypu sliznice konečníka a hrubého čreva. Čas potrebný na túto transformáciu je dostatočne dlhý na vykonanie účinných preventívnych opatrení.
1.6
Doterajšie štúdie dokázali jednoznačný pozitívny efekt skríningových programov založených na teste okultného krvácania (TOKS).
1.7
Kolorektálny karcinóm je vhodným ochorením na uplatnenie sa skríningových metód pri jeho vyhľadávaní.
1.8
Kolorektálny karcinóm sa vyskytuje vo vysokom percente v menšej časti populácie, čo zlepšuje šance na jeho odhalenie.
1.9
Kolorektálny karcinóm obvykle nemá nápadný klinický obraz a preto iba aktívne hľadanie umožní nájsť jeho počiatočné štádiá, ktoré sú ešte liečiteľné.
1.10
Pomocou kolonoskopie je možné zistiť a odstrániť z konečníka a hrubého čreva polypy a karcinóm vo včasnom štádiu.
1.11
Náklady spojené s odhalením a liečbou včasných štádií KRCa sú významne nižšie, než náklady na liečbu pokročilých štádií a straty pre spoločnosť vyplývajúce z úmrtí aktívnych ľudí.
1.12
V roku 2002 bola vyhlásená celosvetová kampaň prevencie karcinómov tráviaceho systému
1.13
Slovensko patrí medzi krajiny s najvyššou mortalitou kolorektálneho karcinómu na svete, no radí sa stále medzi krajiny, kde sa skríning iba začína.

1.1 Kolorektálny karcinóm patrí k najčastejším formám karcinómu.
Incidencia. V celosvetovej populácii je KRCa na treťom mieste za karcinómom pľúc a prsníka, avšak pred karcinómom žalúdka, prostaty a čípkom maternice.
V rozvojových krajinách sa dostáva KRCa na štvrté miesto, pretože karcinóm žalúdka je tu častejší.
V rozvinutých krajinách sa Krka dostáva na druhé miesto hneď za karcinómom pľúc.
Vo Východnej európe sa už umiestňuje tesne pod karcinóm pľúc no a v Českej a Slovenskej republike je na prvom mieste pred karcinómom pľúc (tab.č.1, 2 ).Tieto dve krajiny sa tak dostávajú na prvé miesta v celosvetových tabuľkách pre rok 2000.

1.2 Úmrtnosť na kolorektálny karcinóm patrí k najčastejším úmrtiam na rakovinové ochorenia vôbec.
Mortalita.V celosvetovej populácii je úmrtie na KRCa na štvrtom mieste z 26 sledovaných karcinómov.
Na prvom mieste je karcinóm pľúc za ním je karcinóm žalúdka a prsníka.
V rozvojových krajinách sa dostáva KRCa na tretie miesto za pľúca a žalúdok.
V rozvinutých krajinách je už na druhom mieste za karcinómom pľúc.
Vo východnej Európe je opäť na treťom mieste za pľúcami a žalúdkom .
V Slovenskej a Českej republike sa dostáva opäť na druhé miesto tesne za karcinómom pľúc (tab č.1, 2).
Tak incidencia ako aj mortalita zaraďujú KRCa k najzávažnejším zdravotným problémom rozvinutých krajín a Slovenskej populácie zvlášť.
Ak by sme sa chceli na tento problém pozrieť v kontexte karcinómov tráviaceho traktu ako celku a ich podielu voči ostatným karcinómom zistíme, že v roku 2001 bolo ohlásených 3 milióny nových karcinómov tráviaceho traktu na celom svete a 2.2 milióna ľudí na karcinómy tráviaceho traktu zomrelo. Tieto čísla zaraďujú karcinómy tráviaceho traktu na vrchol incidencie a mortality v porovnaní s karcinómami ostaných orgánových systémov(tab.3).
Ak by sme si chceli zostaviť rebríček incidencie a mortality medzi jednotlivými karcinómami tráviaceho traktu zistíme, že na prvom mieste v oboch parametroch je KRCa (tab.4) .

1.3 Počet nových prípadov kolorektálneho karcinómu bude v budúcnosti stúpať.
V celosvetovej populácii sa pozoruje trend starnutia populácie. V roku 2000 bolo na svete 600 mil. ľudí starších ako 60 rokov. V roku 2025 ich budú 1.2 miliardy a v roku 2050 ich budú 2 miliardy.
Dnes asi dve tretiny všetkých starých ľudí žije v rozvojových krajinách. V roku 2025 ich tam budú žiť tri štvriny. V rozvinutých krajinách je populácia 80 ročných najrýchlejšie rastúcou populačnou skupinou.
Predpokladá sa, že incidencia KRCa sa v najbližších 25 rokoch v rozvojových krajinách zvýši dvojnásobne. Ak si to predstavíme v prognózovaných absolútnych číslach, ide o alarmujúci údaj. (39).
V rozvinutých krajinách sa pozoruje posledné roky stagnácia až mierny pokles v incidencii a mortalite KRCa, ikeď stále na veľmi vysokej hladine. Tento trend by bolo možné vysvetliť odstraňovaním premalígnych polypov konečníka a hrubého čreva, včasnejšou a presnejšou diagnostikou, nižšou incidenciou a zlepšením liečby. Zatiaľ je ťažké určiť v akej proporcii sú za tento trend zodpovedné spomínané faktory. Je to však príklad na zmysluplnosť skríningových programov a následných opatrení, ktoré sa začínajú prejavovať napriek celkovému starnutiu populácie (40).

1.4. Kolorektálny karcinóm dokážeme rozpoznať vo včasnom štádiu.

1.4.1 Okultné krvácanie ( krvácanie neviditeľné zrakom).
Kolorektálny karcinóm patrí k ochoreniam, ktoré sa vedia prezradiť už v rannom štádiu, teda v čase keď je ešte možné ich úplne vyliečenie. Je to dané tým, že KRCa krváca viac a častejšie ako normálna sliznica tráviacej rúry. Asi dve tretiny karcinómov krvácajú raz do týždňa (44) a až 90 % z nich sa dá odhaliť testom na okultné krvácanie v stolici (TOKS) v priebehu rokov (24). Krvácanie býva intermitentné, nie je v stolici rovnomerne rozložené a jeho množstvo je úmerné pokročilosti karcinómu.
Krvácanie je teda prítomné už vtedy, keď je karcinóm ešte v štádiu polypu. Je tým ľahšie zistiteľné, čím je polypov viac a čím sú väčšie (nad 2 cm). Pretože polypy sú častejšie než karcinóm, dokážeme ich zistiť skôr než sa transformujú na karcinóm. Test na okultné krvácanie v stolici nám takto umožní odhaliť inak bezpríznakový polyp a odstránením polypu odstrániť aj riziko jeho potenciálne malígnej transformácie na karcinóm.
Pozitivita TOKS však ešte neznamená, že ide o karcinóm. Znamená iba možnosť, že v konečníku alebo v hrubom čreve sú prítomné krvácajúce polypy , karcinóm alebo úplne iné príčiny krvácania. Pozitívny TOKS je preto iba indikáciou na ďalšie diagnostické procedúry (irigografiu, kolonoskopiu), ktoré zistia príčinu krvácania.
1.4.2 Princíp a technika zisťovania okultného krvácania v stolici.
Najprijateľnejším testom na masové zisťovanie okultného krvácania je guajakový test. Ide o chromogén , ktorý je v redukovanom stave bezfarebný. Po oxidácii sa sfarbí do modra. Hemoglobín v erytrocytoch má pseudoperoxidázovú aktivitu. Znamená to, že je schopný oxidovať bezfarebný chromogén do modra. Táto farebná zmena nás informuje o možnej prítomnosti krvi v stolici.
Minimálne množstvo krvi v stolici za deň, ktoré je schopné túto reakciu vyvolať je obvykle 10 ml. Bežné denné krvné straty tráviacou rúrou sú asi 2ml. To je malé množstvo nato, aby dokázalo zafarbiť test na modro (2).
Pozitivita testu sa pohybuje v rôznych skríningových programoch medzi 2 až 6%. V takto pozitívnej skupine potom zisťujeme, že karcinóm bol odhalený v 90 až 95% a adenómy boli takto zistené v 40 až 60% (6).
Špecificita TOKS. Test nie je špecifický ani pre polyp ani pre karcinóm. Môže byť falošne pozitívny v mnohých prípadoch. Vieme, že krvácanie môžu spôsobovať aj nemalígne príčiny v tráviacej rúre. Môže ísť o gastritídu, peptické lézie v pažeráku, žalúdku a dvanástniku, môže ísť o hemoroidy a mnohé iné príčiny krvných strát.
Pozitívny test ešte nemusí znamenať, že v stolici je krv. Vieme totiž, že mnohé látky v potrave s peroxidázovou alebo pseudoperoxidázovou aktivitou môžu tiež.vyvolať pozitívnu reakciu . Najčastejšie ide o myoglobín v červenom mäse, či niektoré baktérie alebo hyperoxidy v zelenine. Najvýraznejšie reaguje reďkovka, chren, listová zelenina, brokolica, karfiol, menej výrazne kapusta, zemiaky, hríby a artičoky. Lieky, ktoré môžu vyvolať krvácanie z tráviaceho traktu musíme tiež počas testovania vylúčiť. Ide hlavne o nesteroidové antiflogistiká, a kortikoidy. (6) Falošnú pozitivitu môže vyvolať aj pridanie vody k testu. Tzv. rehydratačné TOKS výrazne zvyšujú citlivosť testu. Vedie to však následne k zvýšenému počtu kolonoskopií a zvýšeným nákladom. Na druhej strane žiadna kolonoskopia v rizikovom veku nie je zbytočná, pretože môže odhaliť lézie, ktoré sa pomocou TOKS nemuseli prejaviť(19).
Test môže byť aj falošne negatívny. Jeho falošná negativita pre karcinóm môže byť 50% a pre polyp až 70%. Najčastejšie sa to stáva vtedy, keď karcinóm alebo polyp nekrváca práve počas zberu stolice. Inokedy je krvácanie príliš malé.
Vitamín C ako antioxidant môže brániť v oxidácii chromogénu a vyvolať tak falošne negatívnu reakciu. Samotné železo v potrave nevyvolá oxidáciu chromogénu . Pri jeho užívaní v tabletovej forme alebo v zelenine bohatej na železo (špenát ) stolica stmavne, čo môže pri vyhodnocovaní TOKS robiť problémy.
Čas, ktorý uplynie medzi zberom a jej definitívnym odčítaním, môže tiež ovplyvniť výsledok. Použitý test by mal byť uložený pri izbovej teplote a mimo dosahu slnečných lúčov. Je to podmienka na zachovanie si pseudoperoxidázovej aktivity prípadne prítomného hemoglobínu. Odčítanie by malo prebehnúť do 4 dní po zbere. Ak totiž odložíme test neodčítaný na dlhšiu dobu môže sa stať, že slabopozitívne testy by sa mohli prejaviť ako negatívne.
Senzitivita testu. Senzitivita testu je tým vyššia, čím väčší je počet testovaných vzoriek z rôznych miest jednej stolice a čím väčší počet stolíc sa testuje. To je aj dôvod, prečo sa musia z jednej stolice odobrať minimálne dve vzorky a testovanie sa predlžuje na tri dni po sebe. Testovaná osoba nesmie tri dni pred testovaním a počas testovania jesť červené mäso, listovú zeleninu, chren, redkvičky, užívať vitamín C (hlavne rôzne vitamínom C obohatené ovocné nápoje a džúsy) a nesteroidové antiflogistiká.

Praktický postup. Po dodržaní dietnych opatrení, je potrebné postupovať nasledovne:
1. Pomocou priloženej špachtličky odobrať na špičku trochu stolice a naniesť na testovacie okienko. Ak ide o test s dvomi okienkami tak z dvoch rôznych miest stolice, ak ide o test so štyrmi okienkami tak zo štyroch rôznych miest jednej stolice. Rovnaký postup zachováme druhý a tretí deň testovania.
2. Testovacia kartička by mala byť uložená pri izbovej teplote a mimo dosahu slnka. Po ukončení zberu by mala byť kartička odoslaná lekárovi do 4 dní osobne alebo poštou.
3. Po nakvapkaní reagenčného činidla na rub testovacieho okienka vidíme v prípade prítomnosti krvi sfarbenie okienka do modra. Stačí ak iba jedno okienko je sfarbené do modra a test musíme hodnotiť ako pozitívny.
4. Test sa od momentu nakvapkania odčítava po 30 sekundách. Neskoršie má test tendenciu strácať zafarbenie a môže sa tak stať falošne negatívnym.
Veľmi dôležitá je inštruktáž osôb, ktoré budú test odčítať. Nesprávnym odčítaním stúpa počet falošne negatívnych testov. Iba 38 % slabopozitívnych testov bolo odčítaných správne. Po inštruktáži stúpla správnosť hodnotenia až na 90%(24).
Senzitivita i špecificita testu je ovplyvnená aj tým, či sa stolica na kartičke pred otestovaním reagenčným činidlom navlhčí vodou alebo nie. Najvýpovednejšíe výsledky o tom, že TOKS je účinným prostriedkom na redukciu mortality na KRCa sa dosiahli tam, kde sa vzorky stolice rehydratovali, stolice boli odobrané aspoň z dvoch miest a zo stolíc tri dni po sebe u ľudí, ktorí dodržali obmedzujúce dietne opatrenia (24).
Z doteraz publikovaných reprezentatívnych prospektívnych a kontrolovaných štúdií so zameraním na skríning KRCa pomocou TOKS vyplýva nasledovné. Senzitivita TOKS voči KRCa bola medzi 72 až 78 % ak išlo o rehydratovaný test. Špecificita takéhoto testu bola pre KRCa až 98%. Rehydratované testy sa použili vo Švédskej a Minesotskej štúdii. Tu sa dosiahla senzitivita voči KRCa 88 až 92%, no výrazne poklesla špecificita na 90 až 92%. Pozitívna prediktívna hodnota poklesla pre KRCa z pôvodných 10 až 17% na 2 až 6%. Znamená to, že ak sa použil test bez rehydratácie, tak na zachytenie jedného KRCa bolo potrebné vykonať 6 až 10 kolonoskopií. Ak sa použil rehydratovaný test, tak na zistenie jedného KRCa bolo potrebné vykonať 17 až 50 kolonoskopií (24,17,33,10,15). Hydratované testy teda zvyšujú počet kolonoskopií potrebných na zistenie KRCa.
Na druhej strane sa týmto spôsobom zachytí viac polypov, ktoré ak sú menšie krvácajú menej. Ich odstránením sa však dosahuje pozitívny preventívny efekt voči vzniku KRCa, čo je zrejme dôležitejšie než zníženie špecificity pri zisťovaní rozvinutého KRCa (15).

1.5 Kolorektálny karcinóm vzniká až v 90% transformáciou z adenomatózneho polypu sliznice rekta a hrubého čreva. Čas potrebný na túto transformáciu je dostatočne dlhý na vykonanie účinných preventívnych opatrení

Zistenie adenomového polypu v hrubom čreve alebo konečníku je na rozdiel od zistenia krvi v stolici už priamym dôkazom potenciálnej možnosti vzniku Krka.
Polyp je viditeľnou vyvýšeninou na slizničnom povrchu. Môžeme ich deliť na tie, ktoré majú malígny potenciál a na tie, ktoré ho nemajú. Sú veľmi časté. V závislosti od skúsenosti vyšetrujúceho sa ich výskyt udáva až na 12 % v celej dospelej populácii (38).
Adenomové polypy zisťujeme asi u 25% populácie nad 50 rokov. Prevalencia stúpa temer lineárne s vekom. U 80 ročných sa vyskytujú až v 55%. Sú považované za premalígny stav a tvoria až dve tretiny všetkých polypov hrubého čreva a konečníka.. Nachádzajú sa od anu po cékum, no dve tretiny z nich sa vyskytuje po lienalnu flexúru (30). Vo vyšších vekových skupinách sa ich počet nad lienalnou flexúrou spolu s karcinómami zvyšuje.Čím väčší polyp, tým väčšia pravdepodobnosť ťažkej dysplázie v histologickom obraze a prítomnosti ďalšieho polypu alebo už i karcinómu na inom mieste hrubého čreva.
Ak má polyp menej ako 1cm je pravdepodobnosť prítomnosti malígnych zmien asi 1%. Pravdepodobnosť že už ide o karcinóm je 10% ak má polyp viac ako 1cm. Ak ide o malý tubulárny adenóm riziko malígneho zvratu nie je väčšie ako u ostatnej populácie. Ak ide o polyp väčší než 1cm a ide o tubulovilózny alebo vilózny adenóm, riziko malígnej transformácie je vyššie ako u bežnej populácie. (30) Priamy dôkaz tvrdenia, že Krka vzniká z adenómového polypu neexistuje. Poznáme však niekoľko nepriamych dôkazov, ktoré tento predpoklad potvrdzujú.(34,28)

1. Vieme, že adenómy a karcinómy rekta a hrubého čreva majú rovnakú distribúciu.
2. Iba zriedkavo sa nájde Krka bez súčasného nálezu adenómového polypu.
3. Nález polypov niekoľko rokov predchádza nálezu Krka.
4. Pacienti s polypom väčším než 1 cm majú zvýšené riziko objavenia sa Krka.
5. Väčšina Krka vzniká na miestach, kde sa z rôznych dôvodov ponechal polyp.
6. Pacienti s familiárnou polypózou majú temer 100% riziko vzniku Krka.
7. Odstránením adenomových polypov významne redukujeme incidenciu Krka.

Doba potrebná na transformáciu adenómu na karcinóm nie je presne známa. Neexistujú reprezentatívne štúdie, ktoré by sledovali in vivo túto premenu v čase. Na základe viacerých nepriamych dôkazov nepredpokladáme čas kratší než 3 roky, no môže ísť až o 18 rokov. Najpravdepodobnejšie však ide asi o 10 ročné obdobie (4,16). Je to stále dosť dlhé obdobie nato, aby bolo možné vykonať účinné preventívne opatrenia na potlačenie incidencie a mortality na Krka.
Druhým najčastejším polypom v konečníku a hrubom čreve je hyperplastický polyp. Tento polyp nemá malígny potenciál. Žiaľ iba endoskopicky sa nedá rozlíšiť či ide o adenóm alebo o hyperplastický polyp. Väčšina z nich je menšia než 1cm.V minulosti sa vyskytovali úvahy o tom, že hyperplastické polypy nájdené v distálnych častiach sú znakom toho, že v proximálnejších častiach sa vyskytujú adenómy. Keďže endoskopicky nedokážeme rozpoznať histologickú povahu polypu, sú tieto úvahy z praktického hladiska bezcenné. Ak totiž endoskopista zistí polyp v dolných častiach, tak či tak musí vykonať pankolonoskopiu, aby vylúčil prítomnosť ďalších polypov vo vyšších častiach hrubého čreva.

1.6.Doterajšie štúdie dokázali jednoznačný pozitívny efekt skríningových programov založených na teste okultného krvácania v stolici.

Prvé skríningové štúdie prebiehali vo vybraných populáciách a v podobe zozbieraných kazuistík. Zistilo sa, že tam kde sa na základe pozitívneho testu na okultné krvácanie odhalil Krka, obvykle bol zachytený v počiatočnom štádiu. Po jeho odstránení žili pacienti dlhšie (33).
Štyri neskoršie štúdie už boli kontrolované a randomizované (10,15,11,12) a jedna randomizovaná nebola (41). V známej Minesotskej štúdii, kde sa sledovalo 46 tisíc ľudí každoročne pomocou TOKS 13 rokov, klesla mortalita na KRCa o 33% oproti kontrolnej populácii (24). V Nothinghamskej štúdii, kde sa zúčastnilo 150 tis ľudí, pri testovaní každé dva roky počas 8 rokov, dokázali pokles mortality na KRCa o 15% (11). V Dánskej štúdii sa zúčastnilo 62 tis. ľudí , TOKS sa robil raz za dva roky 10 rokov a dokázal sa pokles mortality na KRCa o 18% (18).
Ukázalo sa, že je dôležitá aj frekvencia testovania. Každoročne vykonávaný TOKS redukuje mortalitu výraznejšie než test robený raz za dva roky.Skríning so sebou nesie aj riziká komplikácií vyplývajúce z následnej kolonoskopie. Úspech skríningu závisí tiež na spolupráci vyšetrovanej populácie a lekárov. Udávaná spolupráca sa pohybuje od 30 do 90% (24, 26, 3).
Percento účasti na skríningu sa obvykle znižuje s časom. V jednej štúdii sa udáva pomerne dramatický pokles. Z pôvodnej vysokej účasti v prvom roku 70 až 80% na 20% po prvom roku a na 16% v ďalšom roku (33)
TOKS je zatiaľ jediným skríningovým testom, ktorý na reprezentatívnej populácii dokázal, že včasné odhalovanie okultného krvácania spolu s opatreniami sekundárnej prevencie môže byť cestou na zníženie morbidity a mortality na Krka.

1.7.Kolorektálny karcinóm je vhodným ochorením na uplatnenie sa skríningových metód pri jeho vyhľadávaní.

Skríning je spôsob vyhľadávania jedincov, u ktorých je zvýšená pravdepodobnosť výskytu určitého ochorenia. Musí ísť o také ochorenie, ktoré sa nedokáže už na začiatku výraznejšie prezradiť svojimi znakmi a príznakmi. Obvykle ide o ochorenia vo svojich začiatočných štádiách, kedy sa dajú ešte dobre liečiť. Je preto potrebné ich aktívne vyhľadávanie. KRCa spĺňa túto podmienku.

Skríningová metóda je vhodná tam, kde sa vyhľadáva ochorenie s vysokou morbiditou a mortalitou. KRCa spĺňa túto podmienku.
Skríningová metóda musí s dostatočnou presnosťou odhaliť včasné štádium ochorenia. Aj táto podmienka je pri KRCa splnená.
Skríning musí byť akceptovateľný tak pre pacienta ako aj pre lekára. Doterajšie skríningy pre KRCa to potvrdili.
Skríningová metóda musí viesť nielen k odhaleniu včasného štádia ochorenia, ale následná diagnostika a liečba povedie k zásadnému zlepšeniu prognózy pacienta. Pre KRCa platí aj táto podmienka.
Skríningova metóda musí byť bezpečná a lacná. Úžitok zo skríningu musí prevážiť prípadné škody a náklady vyvolané jeho uskutočňovaním. Doterajšie analýzy s týmto zameraním vychádzajú pre KRCa taktiež priaznivo.
Kolorektálny karcinóm je ideálnym ochorením na uplatnenie sa skríningovej metódy. Ako vyplýva už z uvedených údajov ide o ochorenie časté, s vysokou mortalitou a morbiditou, jeho rozpoznanie v rannom štádiu je možné jednoduchými testami s dostatočnou presnosťou, včasné odhalenie a odstránenie polypov vedie k redukcii incidencie nových ochorení a liečba včasných štádií redukuje mortalitu na KRCa.

1.8.Kolorektálny karcinóm sa vyskytuje vo vysokom percente v menšej časti populácie, čo zvyšuje šance na jeho odhalenie.

Incidencia KRCa začína prudko stúpať po 50 roku života. Tento trend sa pozoruje bez rozdielu rás, pohlavia alebo socioekonomickej úrovne (25). Znamená to, že skríning musí začať u 50 ročných a starších. Prevažná väčšina tejto ohrozenej populácie patrí medzi tzv. populáciu s bežným alebo sporadickým výskytom KRCa. Ide o ľudí , ktorí nemajú zvýšené genetické riziko objavenia sa KRCa. Toto riziko sa dá vyjadriť tak, že majú asi 6% šancu ochorieť do konca života na KRCa. Zo všetkých KRCa tvorí táto skupina 75%.
Zvyšných 25% tvorí skupina ľudí, ktorí majú vyššie než bežné riziko ochorenia na KRCa(5). Vo vyspelých krajinách, kde je incidencia na KRCa najvyššia tvorí populácia nad 50 rokov približne tretinu celkovej populácie. Skríning je teda možné sústrediť na menšiu časť populácie, čo je pre program výhodné.

Do populácie s vyšším než bežným rizikom ochorenia na KRCa patria nasledovné skupiny.

a) Ľudia s rodinným výskytom KRCa. Tvoria asi 15 až 20% ľudí s KRCa. Ide o ľudí kde jeden alebo obaja z rodičov, súrodenci alebo ich deti mali KRCa. Nejde tu o geneticky definovaný syndróm.

b) Ľudia s hereditárnym nepolypóznym karcinómom kolonu (HNPCC). Tvoria 4 až 7% všetkých KRCa. Toto ochorenie sa tiež volá Lynchov syndróm. Vyskytuje sa v dvoch hlavných formách.
Prvá forma nemá v rodinnej anamnéze výskyt karcinómov aj v iných lokalitách (Lynch I).
Druhá forma má v rodine výskyt karcinómov aj v iných lokalitách. Najtypickejšie ide o karcinóm uteru a ovárií (Lynch II).
Obe formy majú spoločné to, že KRCa začína v mladom veku t.j. už v štyridsiatke a skôr, a karcinómy sú najčastejšie nad lienalnou flexúrou. Adenomové polypy sa obvykle objavujú pred vznikom karcinómu. Nie je ich však také množstvo ako u familiárnej polypózy. Preto sa volá nepolypózna forma. Niekedy sa to nesprávne chápe ako ochorenie bez polypov, čo však nie je pravda. Zbytočne to vyvoláva zmätok v pojmoch. U ľudí s HNPCC sa polypy objavia skôr a vo väčšom množstve než u ľudí bez HNPCC. Polypy tu bývajú s ťažšími dyspláziami a rýchlejšie sa transformujú na karcinóm. Bývajú menšie a prisadlé. Napriek tomu však ľudia s týmto typom karcinómu majú lepšiu prognózu (14,23,32). Rozlíšiť HNPCC od KRCa s rodinnou záťažou je niekedy ťažké. Tam, kde sa nevykoná genetické vyšetrenie je možné použiť na klinické rozlíšenie tzv. Amsterdamské kritériá (36).
l-prítomnosť aspom troch príbuzných s histologicky overeným KRCa a jeden z nich musí byť prvostupňovým príbuzným predošlých dvoch (t.j. rodičia a deti alebo súrodenci navzájom).
2- v rodine sa vyskytol jeden alebo viac KRCa pred päťdesiatym rokom veku
3- KRCa sa vyskytuje najmenej v dvoch generáciách.Gén pre HNPCC je autosomálne dominantný s temer úplnou penetranciou.

c) Ľudia s familiárnou adenomatóznou polypózou (FAP) tvoria asi 1% Krka (32). Ide tiež o autosomálne dominantný syndróm, ktorého podstatou je mutácia APC génu (adenomatous polyposis coli gen) na dlhom ramienku piateho chromozómu. Prejavuje sa to vznikom až tísícov adenomových polypov v celom hrubom čreve už v druhej a tretej dekáde života. Šanca vzniku KRCa do štyridsiatky je 100% (32).
Existujú varianty syndrómu známe pod menom Turcotov snydróm (výskyt KRCa a mozgových tumorov v rodine)
a Gardnerov syndróm (výskyt KRCa, osteómov a benígnych tumorov mäkkých tkanív v rodine).

d) Ľudia s výskytom hamartomatóznych polypov v tenkom a hrubom čreve sa podieľajú iba v nepatrnej miere na celkovom výskyte KRCa. Tiež ide o autosomálne dominantné hereditárne ochorenie . Riziko vzniku KRCa je zvýšené, avšak nie natoľko ako pri FAP alebo HNPCC. U tzv Peutz-Jeghersovom syndróme sa nachádzajú hamartómy v tenkom čreve, muko-kutánne pigmentácie a adenómy v hrubom čreve už v detstve. U tzv juvenilnej polypózy sa vyskytujú hamartómy v hrubom čreve už počas detstva. Pigmentácie nebývajú prítomné. Niekedy sa však v hamartomoch nájdu aj adenomové štruktúry.

e) Ľudia s nešpecifickými zápalmi hrubého čreva majú tiež vyššie riziko vzniku KRCa než je bežná populácia.Tvoria asi l% z novovzniknutých KRCa (8 ). KRCa, ktorý vzniká v sliznici hrubého čreva postihnutého ulceróznou kolitídou má niektoré špecifiká. Obvykle nevzniká z polypov, nebýva polypoidný ale skôr plochý a infiltrujúci. Začína často v sliznici s nálezom dysplázie. Ak sa nájde dysplázia v takom teréne je veľmi pravdepodobné, že niekde v kolone už existuje karcinóm (20). Riziko je tým väčšie, čím je kolitída rozsiahlejšia, čím dlhšie trvá (viac než 8 rokov) a čím v mladšom veku ochorenie začalo.

f) Ľudia po operácii KRCa, patria tiež k skupine s vyšším rizikom než bežná populácia. Zvyčajne sú ohrození vznikom KRCa na inom než pôvodnom mieste (tzv. metachrónny karcinóm). Prvých 10 rokov po resekcii je riziko nízke. Po 10 rokoch však stúpa štvornásobne oproti bežnej populácii (27).

g) Ľudia po odstránení adenomových polypov v rekte a hrubom čreve patria tiež do skupiny s vyšším rizikom vzniku KRCa než bežná populácia. Riziko stúpa v závislosti od veľkosti pôvodného polypu, od počtu polypov, od histologickej štruktúry (vilózne polypy sú najrizikovejšie) a od stupňa zistenej dysplázie.

1.9 Kolorektálny karcinóm obvykle nemá nápadný klinický obraz a preto iba aktívne hľadanie umožní nájsť jeho počiatočné štádiá, ktoré sú ešte vyliečiteľné.

Bolesti brucha, zmena návykov vo vyprázdňovaní stolice, anémia, hmatná rezistencia v bruchu nie sú typické iba pre KRCa. Podobne chudnutie a obstipácia môžu byť signálom aj iných ochorení. Ani viditeľná krv v stolici ešte nemusí znamenať, že ide o KRCa. Na druhej strane ak tieto prejavy vyvoláva KRCa znamená to, že obvykle už ide o pokročilé štádium s nepriaznivou prognózou.
Cieľom skríningu preto musí byť vyhľadanie včasných štádií ochorenia. Klasifikácia pokročilosti KRCa je založená na jeho schopnosti šíriť sa zo sliznice hrubého čreva cez jeho stenu do lymfatických uzlín a na vzdialené miesta v tele.
V nultom štádiu sú malígne zmeny zachytené iba v sliznici. Ide o tzv karcinóm in situ alebo intramukózny karcinóm. Nenájdeme ho ani v uzlinách ani v iných orgánoch.
V prvom štádiu preniká nádor do submukózy (T1), nie je v uzlinách (N0) a ani nemetastazuje ( M0).Tiež sa označuje ako Dukes A. Ak už narušuje muscularis propria ide stále o prvé štádium Dukes A, no túto skutočnosť už označujeme T2, N0,M0 pretože sa ešte nedostal do uzlín ani vzdialene nemetastazoval. Až 90 % pacientov, ktorých KRCa bol odstránený v I. štádiu Dukes A, žije viac ako 5 rokov po jeho odstránení.
V druhom štádiu Dukes B sa karcinóm dostáva cez muscularis propria, avšak stále nie je v uzlinách ani nemetastazuje. Túto skutočnosť označujeme T3,N0,M0. Ako T4 označujeme karcinóm, ktorý sa dostal na serózu, no ešte sme ho nedokázali ani v uzlinách ani nemetastazuje (N0,M0). Jeho prognóza často býva rovnako priaznivá ako v štádiu Dukes A.
V Treťom štádiu už nájdeme tumor v lymfatických uzlinách (N1,N2,N3) avšak ešte bez metastázy M0. Označujeme ho tiež Dukes C. Prognóza dožitia sa 5 rokov po operácii je 35-60 % (24).
Vo štvrtom štádiu alebo Dukes D už nájdeme aj vzdialené metastázy v iných orgánoch. Prognóza 5 ročného dožitia sa je menšia než 10% (37).

1.10 Pomocou kolonoskopie je možné zistiť a odstrániť z konečníka a hrubého čreva polypy a karcinóm vo včasnom štádiu.

Ide o najúčinnejšiu metódu sekundárnej prevencie KRCa a možnú perspektívnu metódu skríningu KRCa. Aktuálne výsledky National Polyp Study (NPS) v USA dokazujú, že odstránením adenómov z hrubého čreva dochádza k redukcii incidencie KRCa o 90 a 76% v porovnaní s kontrolnou skupinou so zvýšeným resp.bežným rizikom (41). Podobné závery uvádza aj Nórska štúdia Telemark I (35).
Kolonoskopia je drahé vyšetrenie, ak si predstavíme, že by mala byť kolonoskopicky vyšetrená populácia s bežným rizikom KRCa, ktorá ako vieme je až v 75% zdrojom KRCa. Na druhej strane kolonoskopia je schopná u dobre vyčisteného pacienta odhaliť až 95% adenómov. Vieme tiež, že premena adenómu na karcinóm je odhadovaná na 8 až 15 rokov. Kolonoskopia by teda mohla byť tou správnou metódou skríningu KRCa, ak by sa vykonávala raz za 10 rokov u ľudí s bežným rizikom vo veku nad 50 rokov. Tento návrh sa dostáva stále viac do popredia. Formuluje sa ako hypotéza, že kolonoskopia raz za život, vo veku medzi 55-65 rokov , je z hladiska efektu a ceny natoľko výhodná, že by mohla byť navrhnutá aj ako skríningový program.
Táto myšlienka sa v súčasnosti testuje v USA. Predbežné údaje od 3195 pacientov vo veku medzi 55-75 rokov poukazujú na 1.6% prevalenciu adenómov s vysokým stupňom dysplázie a 1% prevalenciu karcinómov u pacientov vyšetrených kolonoskopicky. Čo je však najdôležitejšie, väščšina pacientov z takto zachytených karcinómov nemala postihnuté ani uzliny ani dokázané metastázy(22).
Námietky, že sigmoidoskopia by mohla ako skríning postačovať, neobstoja. Je síce lacnejšia, dostupnejšia a menej zaťažujúca pre pacienta. Ako však ukazujú porovnávacie štúdie, KRCa sa stále častejšie objavuje nad lienalnou flexúrou (33). Sigmoidoskopia neodhalí až 40% KRCa. Až 65% karcinómov zistených nad lienalnou flexúrou nemalo žiadne znaky pod lienalnou flexúrou, ktoré by poukazovali na túto možnosť (polyp alebo krvavá stolica) (29).
Kolonoskopia. môže byť spojená s komplikáciami. Môže sa vyskytnúť perforácia hrubého čreva, krvácanie po polypektomii, útlm dýchania v súvislosti s podaním sedatív, arytmie, prechodná bolesť brucha, ileus alebo prechodná bakterémia. Napriek tomu je kolonoskopia už dnes bezpečnou metódou. Perforácia sa vyskytuje v pomere l/l000 kolonoskopií, krvácanie vážnejšieho charakteru v pomere 3/1000 a úmrtie v súvislosti s vyšetrením sa odhaduje na 1/10 000 kolonoskopií(1).
Z hladiska nákladov je kolonoskopia stále drahým vyšetrením. Jedno vyšetrenie na Univerzitnej Gastroenterologickej klinike v Chicagu v roku 2000 stálo 1300 US dolárov a sigmoidoskopia 325 US dolárov. Napriek tomu, že ide o vysoko špecifickú a senzitívnu metódu, vysoké náklady zatiaľ neumožňujú ani v týchto bohatých krajinách jej použitie v prvej línii na masový skríningový program.
Na druhej strane existujú kalkulácie, ktoré hovoria, že náklady na skríning pomocou TOKS sú vyššie, než náklady na kolonoskopiu, ak by sa táto vykonávala jeden alebo dvakrát za život u pacientov vo veku 50 až 75 rokov. Ak sa neobjaví iná účinnejšia metóda, skríning KRCa pôjde zrejme cestou kolonoskopie (31).
Na Slovensku je kolonoskopické vyšetrenie ohodnotené 1200 bodmi. Ak by bol bod l Sk, išlo by o sumu, z ktorej by bolo možné udržať reprodukciu prístrojového parku pri aktuálnych vstupoch. V našich pomeroch by bol skríningový program KRCa aj pri takomto navýšení ceny za kolonoskopiu z hladiska nákladov na rozdiel od USA vysoko efektívny.

1.11 Náklady spojené s odhalením a liečbou včasných štádií Krka sú významne nižšie, než náklady na liečbu pokročilých štádií a straty pre spoločnosť vyplývajúce z úmrtí aktívnych ľudí.

Každý skríningová program musí byť reálny aj z hladiska nákladov. Tieto predstavujú priame náklady, ktoré je možné vyčísliť. Je to cena použitého materiálu, inštrumentária a práce spojenej so skríningovým programom.
Existujú aj nepriame náklady, ktoré sú veľmi dôležité pre pacienta, no nedajú sa vždy presne zmerať. Patrí sem cestovanie za vyšetreniami, vynechaný pracovný čas, strach a obavy z výsledku, strach z komplikácií, stres z potreby zaoberať sa daným problémom a podobne.
Napriek obmedzeniam, ktoré znemožňujú úplne presné kalkulácie, existuje niekoľko analýz potvrdzujúcich aj ekonomickú výhodnosť skríningu KRCa pre spoločnosť. Najčastejšie je citovaný ekonomický model skríningu KRCa od Wagnera a spol.(37). Za základ si zobral priame medicínske náklady na uskutočnenie skríningu KRCa u 100 tis. 50 ročných ľudí. Ak porovnal výdavky na túto skupinu so skupinou, ktorá sa skríningu nezúčastnila zistil, že skríningová skupina bola z hladiska nákladov priaznivejšia. Vyšlo mu, že na záchranu jedného roka života (ZJRŽ) bolo potrebné v skríningovej skupine vynaložiť 23 000 US dolárov. Je to oveľa menej než akceptovaný limit ZJRŽ , ktorý sa pohybuje od 30 do 50 000 US dolárov. Pre porovnanie skríning rakoviny prsníka vychádza podľa tejto metódy na 22 000 US dolárov a skríning rakoviny krčku maternice až na 250 000 US dolárov(43).
Výpočet nákladov je veľmi ovplyvnený použitou skríningovou metódou a v prípade KRCa aj dlžkou času, za ktorý sa zmení adenóm na karcinóm. Ak sa za tento „vyzrievací čas“ zoberie 5 ročné obdobie , potom náklady na ZJRŽ predstavujú pre metódu TOKS robenú každoročne 13 580 US dolárov. Pre sigmoidoskopiu robenú raz za 5 rokov to činí 11 947 US dolárov a pre kolonoskopiu robenú raz za 10 rokov je to suma 22 171 US dolárov. Ak sa však za „vyzrievací čas“ zoberie 10 rokov, ktorý je najpravdepodobnejší, potom tieto sumy predstavujú pre TOKS 9 906 US dolárov, pre sigmoidoskopiu 10 541 US dolárov a pre kolonoskopiu 9 287 US dolárov. Kolonoskopia je v tejto zostave najlacnejšia.
Ďalším faktorom, ktorý ovplyvňuje konečnú cenu nákladov je pomer v akom sa menia adenómy na karcinóm. V tejto analógii sa počítalo, že asi 70% karcinómov vznikne z adenómov. Vieme však, že bližšie k pravde je číslo 90%. Ak by sa zobralo toto číslo za základ, kalkulácie v prospech kolonoskopie by boli ešte výhodnejšie. Autor tu počítal s cenou kolonoskopie 285 US dolárov a polypektomiu hodnotil 434 US dolármi.
Podľa Liebermanovho modelu (21) je dôležité aj percento spolupráce skríningovej populácie. Vypočítal, že iba 44% účasť na kolonoskopii raz za 10 rokov je tak efektívna aj cenovo ako 75% účasť pomocou TOKS robeného každoročne. Ak si predstavíme, že obvyklá účasť na skríningoch robených pomocou TOKS je asi 30% potom nám skríning pomocou kolonoskopie vychádza priaznivejšie. Talianska štúdia uvádza, že za jednu investovanú líru do skríningu KRCa pomocou TOKS sa vrátili 2,67 líry ak to porovnali so skupinou bez skríningu( 9).
Na základe údajov National Cancer Institute USA z roku 2000 je možné odvodiť, že iba medicínske náklady na jeden nefatálny KRCa tvoria 30 tis. US dolárov ročne. KRCa s fatálnym koncom stojí až 100 tis. US dolárov za rok. Suma, ktorú musia vydať USA ročne iba na KRCa tvorí 8,8 miliardy US dolárov .Ak by sa vykonával efektívny skríning KRCa pomocou TOKS, dalo by sa ušetriť až 6,8 miliardy dolárov ročne.
Na Slovensku je KRCa zachytený v pokročilom štádiu t.j. keď už je karcinóm v uzlinách a obvykle už aj metastazuje, asi v troch štvrtinách prípadov. Na základe našich doterajších kalkulácií (tab č. 5 ) predpokladáme, že na zachytenie l KRCa v štádiu I a II keď je 90% šanca na 5 ročné prežitie, je potrebné vynaložiť od 42 do l00 tis. Sk. Je to vlastne suma, ktorú je potrebné vynaložiť na záchranu jedného života. Ak túto sumu porovnáme so sumou 200 000 Sk, ktorú je potrebné vynaložiť na diagnostiku a liečbu pokročilého štádia KRCa, ktorý končí smrťou, zistíme, že polovicu nákladov by sme skríningom ušetrili.
V roku 2000 sme vynaložili na 1671 úmrtí na KRCa 334 200 000 Sk.V tejto sume nie sú započítané straty zo soc. dávok počas práceneschopnosti, straty z neodvádzania adekvátnych daní počas práceneschopnosti, strata možných vytvorených hodnôt a mnoho ďalších faktorov nehmotného charakteru, ktoré nie je možné presne merať. Úspešné skríningové programy zaznamenávajú 18 až 30% redukciu mortality na KRCa. Je tu teda potenciál redukovať náklady na toto ochorenie významným spôsobom.

Záver.

Pokúsili sme sa podať stručnú informáciu o kolorektálnom karcinóme, ktorá je iba úvodom do problematiky a tvorí časť teoretických informácií projektu. Ďalší blok informácií, ktoré vyplývajú z týchto úvodných faktov obsahuje algoritmy starostlivosti o populáciu s vyšším než bežným rizikom a pacientov, ktorí majú za sebou polypektómiu a /alebo chirurgický zákrok. Tieto profylaktické, liečebné a dispenzarizačné opatrenia sú určené skôr gastroenterológom, onkológom, chirurgom, radiológom a patológom a sú zverejnené na inom mieste.


Predbežné kalkulácie, ktoré by zohľadnili základné vstupy do projektu sú odhadované v tabuľke č.5



Literatúra použitá v publikácii je k dispozícii u prvého autora publikácie.

Adresa autorov:

MUDr.Hrčka Rudolf CSc.
primár endoskopického oddelenia NsP sv. Cyrila a Metoda Antolská 11, 851 07 Bratislava

Prof. MUDr. Vavrečka Anton CSc.
Prednosta Gastroenterologickej kliniky SPAM NsP sv. Cyrila a Metoda Antolská 11, 851 07 Bratislava