7.Publikácia

Skríning kolorektálneho karcinómu – metódy a ekonomické úvahy.

Správa z vorkšopu o kolorektálnom karcinóme, ktorý organizovala ESGE v Oslo, jún 2003


Úvod

Na skríning kolorektálneho karcinómu v populácii boli navrhované rôzne metódy včítane testu na okultné krvácanie v stolici /TOKS/, indagácie rekta, irigoskopie, rektoskopie, sigmoidoskopie a kolonoskopie. Ako sa dokázalo z uvedených metód sú vhodné na skríning kolorektálneho karcinómu iba guajakový TOKS, flexibilná sigmoidoskopia a kolonoskopia. V tejto správe sú uvedené dôkazy týkajúce sa týchto troch skríningových metód, je tu prezentovaná v skrátenej forme ekonomická analýza a niektoré všeobecné závery.

Skryté chyby skríningu sa dajú eliminovať iba pomocou populačných, randomizovaných štúdií. Tam je totiž možné porovnávať mortalitu špecifickú pre konkrétne ochorenie v celej populácii zúčastnenej na skríningu /včítane tých čo to odmietli a tých kde sa po určitom intervale objaví karcinóm napriek negatívnemu testu/ oproti populácii, ktorá sa skríningu nezúčastnila. Pri zisťovaní vhodnosti rôznych skríningových metód bol kladený dôraz práve na dôkazy vyplývajúce z takýchto štúdií.

Test na okultné krvácanie v stolici

Väčšina štúdií ohľadne skríningu pomocou TOKS používala guajakové testy, ktoré odhaľujú peroxidázovú aktivitu hemoglobínu a sú teda nepriamym dôkazom krvných strát v stolici /1/. Imunologické testy, ktoré sú špecifické pre ľudský hemoglobín sú už dostupné /1,2/, avšak doteraz neboli podrobené populačnej skríningovej randomizovanej štúdii.

Údaje o mortalite boli publikované v troch randomizovaných štúdiách, ktoré používali na skríning TOKS. Jednou z nich bola Minnesotská štúdia z USA, ktorá bola v podstate štúdiou na dobrovolníkoch /3/ a dve boli pravé populačné štúdie z Funen - Dánsko /4/ a Nottinghamská štúdia z Anglicka /5/. Všetky tieto štúdie poukázali na signifikantnú redukciu mortality od 16% až po 23% v závislosti od spolupráce zúčastnených /6/. Okrem toho, dôkazy z Minnesotskej štúdie, ktorá je najdlhšie bežiacou randomizovanou štúdiou, naznačujú, že skríning pomocou TOKS môže redukovať aj incidenciu kolorektálneho karcinómu hlavne v dôsledku odhalenia a odstránenia adenomatóznych polypov /7/. Na základe týchto výsledkov sa Anglická vláda podujala na pilotnú skríningovú štúdiu pomocou TOKS, ktorá by dala odpoveď na otázku, či by bolo zavedenie národného skríningového programu možné /8/.Táto štúdia je už ukončená a výsledky nezávislého vyhodnotenia sú povzbudzujúce /9/.
TOKS má samozrejme ďaleko k dokonalému skríningovému testu. Na základe štúdií z Funen a Nothingamu sa zistilo, že v týchto regiónoch bol následný výskyt karcinómov u ľudí, ktorí boli skríningom zistení ako negatívni taký, že senzitivita testu sa odhaduje asi na 50%. Napriek tomu, že špecificita TOKS je vysoká, existuje stále veľa falošne pozitívnych testov, pretože asi až polovica kolonoskopií TOKS pozitívnych ľudí má krvácanie iného pôvodu než neoplastického /4,5/. Potrebovali by sme teda oveľa špecifickejší a senzitívnejší test, ktorý by však súčastne bol akceptovateľný tak z hladiska aplikovateľnosti ako aj ekonomickej únosnosti pre skríningový program.

Flexibilná sigmoidoskopia

Flexibilná sigmoidoskopia je atraktívny skríningový nástroj, pretože vysoké percento karcinómov sa nachádza v dosahu 60cm inštrumentu a prítomnosť adenómov v ľavom kolone môže ohlasovať ich prítomnosť aj v proximálnejších častiach /10/. Táto skríningova metóda sa použila v randomizovanej štúdii, u ľudí vo veku 55 až 64 rokov. Predbežné výsledky tejto štúdie, ktorá sa uskutočnila v Anglicku svedčia o tom, že týmto spôsobom je možné zistiť vyššie percento karcinómov a adenómov než iba pomocou TOKS skríningu. Okrem toho podiel zistených karcinómov v štádiu A /62%/ bol tiež oveľa vyšší /11/.

Na druhej strane nerandomizovaná štúdia z Dánska, ktorá porovnávala flexibilnú sigmoidoskopiu spolu s TOKS oproti TOKS robenému každé dva roky počas 16 rokov zistila, že TOKS skríning program má diagnostickú výťažnosť minimálne tak vysokú ako samostatné sigmoidoskopické vyšetrenie /12/. Navyše dizajn štúdie bol taký, že randomizovaní boli iba tí, ktorí vyjadrili súhlas s účasťou v štúdii. Nedá sa teda presne odhadnúť ochota populácie podrobiť sa skríningu, ikeď je nepravdepodobné, že by bola vyššia než 40%/11/. Je ťažké potom porovnávať tieto výsledky s výsledkami Dánskej a Nothingamskej štúdie, kde sa ochota zúčastniť na skríningu udávala až 60%. /4,5/

Flexibilná sigmosidoskopia je dôležitým nástrojom v populačnom skríningu, avšak jej obmedzená schopnosť zistiť karcinómy v pravej časti hrubého čreva a otázky jej akceptovateľnosti pre celkovú populáciu vyvolávajú otázniky o jej vhodnosti ako izolovanej skríningovej metódy. Okrem toho, údaje o mortalite v tejto štúdii nie sú zatiaľ k dispozícii. Kým práve tieto údaje nebudú, je predčasné hovoriť o zaradení flexibilnej sigmoidoskopie do skríningu kolorektálneho karcinómu.

Kolonoskopia

Je bez akýchkoľvek pochybností zrejmé, že kolonoskopia je vysoko senzitívna a špecifická metóda na odhaľovanie karcinómov a adenómov a mala by byť používaná ako skríningový test. Kolonoskopia je však drahá, je invazívna a potenciálne nebezpečná. Okrem toho dôkazy, ktoré by podporovali jej používanie v skríningu populácie nie sú celkom presvedčivé. Ak sa táto metóda použije u asymptomatických dobrovoľníkoch vo veku 50 až 75 rokov dá sa očakávať, že pomocou kolonoskopie odhalíme invazívny karcinóm asi v 1% vyšetrovaných /13/. Jedna kontrolovaná štúdia založená na kazuistikách naznačuje, že kolonoskopia dokáže redukovať riziko úmrtí na kolorektálny karcinóm /14/.Neexistuje však zatiaľ populačná randomizovaná štúdia a žiadne údaje o predpokladanej ochote populácie zúčastniť sa na takomto skríningu. Je preto nemožné s určitosťou povedať nakoľko by sa kolonoskopia ujala ako skríningová populačná metóda. Rovnako tak je veľmi zložité presne odhadnúť pomer medzi nákladmi a efektívnosťou takéhoto skríningu.

Zdravotnícko-ekonomický prehľad skríningových metód

Určenie efektívnosti nákladov konkurenčných skríningových programov pomáha rozhodnúť o prijatí primeranej stratégie pri odhaľovaní kolorektálneho karcinómu. Žiaľ doteraz neboli publikované údaje z randomizovaných kontrolovaných štúdií ohľadne efektívnosti nákladov vynakladaných na skríning kolorektálneho karcinómu. Všetky ďalšie závery sa preto opierajú o informácie, ktoré vyplývajú zo zdravotnícko-ekonomických modelov. Pomocou Medline databázy od roku 1994 do mája 2003 bol urobený prehľad literatúry a identifikovali sme 25 publikácií, ktoré by potenciálne pripadali do úvahy. 8 z nich bolo z ďalšieho spracovania vylúčených, pretože výsledky boli vyjadrené termínom “suma vynaložená na odhalenie jedného karcinómu“. My sme však potrebovali práce s údajmi, ktoré zohľadňujú „sumu vynaloženú na získanie jedného roka života“. Do hodnotenia bolo možné zaradiť zostávajúcich 17 publikácií /15-31/. V nich sa obvykle používali TOKS jedenkrát ročne, sigmoidoskopia každých 5 rokov , kolonoskopia každých 10 rokov alebo išlo o kombináciu týchto možností. Medzi publikáciami bolo 12 z USA, tri z Európy a po jednej z Austrálie a Japonska. Väčšina z nich použila Markovov model a skúmala populáciu staršiu než 50 rokov.
Týmto spôsobom sa zistilo, že suma vynaložená na získanie jedného roku života bola 9950 libier pre TOKS skríning, 13 200 libier pre použitie sigmoidoskopie a 10 000 libier pre použitie kolonoskopie v porovnaní s populáciou kde skríning robený nebol. Napriek tomu modely nám nepomôžu rozlíšiť, ktorý z týchto prístupov je ekonomicky najvýhodnejší. Deväť publikácií / 15,16,19,23,26,28-31/ priamo porovnávalo tieto tri skríningové stratégie navzájom, avšak prišli k rôznym záverom /32/. Ak napríklad zoberieme do úvahy publikácie z USA, tri z nich / 16,19,30/ predpokladajú, že TOKS v kombinácii s flexibilnou sigmoidoskopiou je najefektívnejšia stratégia. Ďalšie tri / 15, 28, 31/ považujú kolonoskopiu každých 10 rokov za metódu, ktorá je schopná získať najviac rokov života. Situácia sa stáva ešte neprehľadnejšou ak sa do úvahy berie efektívnosť vynaložených nákladov. Voľba stratégie totiž závisí od najvyššej sumy, ktorú je ochotná platiť spoločnosť za získanie či záchranu jedného roku života.
Vzhľadom na uvedené nedostatky vyplývajúce z doterajšieho spôsobu modelovania sa pokúsili autori využiť techniky, ktoré boli v tejto oblasti vyvinuté /38/ poslednú dobu a podrobili skríning kolorektálneho karcinómu tomuto novšiemu prístupu. Týmto spôsobom im vyšlo, že na získanie jedného roku života pomocou TOKS skríningu je potrebné vynaložiť 8 900 libier v porovnaní s populáciou bez skríningu. Táto stratégia je teda považovaná z hladiska nákladov za efektívnu ak predpokladáme, že spoločnosť je ochotná za získanie jedného roka života zaplatiť 30 000 libier. Táto cifra je pod prahom sumy väčšiny európskych krajín ochotných zaplatiť túto čiastku za získanie jedného roku života. Toto tiež favorizuje TOKS skríning ako metódu efektívnu z hladiska nákladov. Sigmoidoskopia každých 5 rokov vychádza v porovnaní s TOKS na 8000 libier na získanie jedného roku života. Výsledok je však do určitej miery znehodnotený tým, že základné údaje, ktoré pomáhajú pri modelovaní sú získané z podstatne menšieho súboru než je tomu pri TOKS. Situácia sa však môže zlepšiť po dobehnutí a vyhodnotení troch randomizovaných kontrolovaných štúdií používajúcich na skríning sigmoidoskopiu. Kolonoskopia každých 10 rokov vyhodnotená týmto spôsobom vyznieva v porovnaní s TOKS skríningom na 28 500 libier za získanie roku života. Výsledok je však opäť znehodnotený kvalitou údajov, ktoré máme t.č. k dispozícii o skríningu vykonávanom kolonoskopicky. Ttáto stratégia by sa javila efektívna iba za podmienok ak by existovala vôľa zaplatiť 90 000 libier za získanie jedného roku života. Toto je však suma, ktorú nie je ochotná zaplatiť väčšina europskych krajín. Vzhľadom nato, že v súčasnosti neexistuje randomizovaná kontrolovaná štúdia o skríningu vykonávanom kolonoskopicky a ani sa neplánuje, naďalej bude pretrvávať neistota o efektivite nákladov pri použití tejto skríningovej stratégie.

Závery:

Tak dôkazy o efektivite ako aj výsledky zdravotnícko-ekonomického modelovania podporujú TOKS ako skríningovú metódu pomocou ktorej je možné dosiahnúť zníženie mortality na kolorektálny karcinóm.V súčastnosti nedisponujeme jednoznačnými údajmi o tom, že skríning pomocou sigmoidoskopie je vhodný, avšak netrpezlivo sú očakávané výsledky dobiehajúcich kontrolovaných štúdií, ktoré by tento názor mohli zmeniť. Rovnako je to s kolonoskopiou, kde však na rozdiel od sigmoidoskopie nemôžeme očakávať, že sa situácia v najbližších rokoch zmení.

Pre účely typického populačného skríningu je teda použitie TOKS najvhodnejšou metódou, od ktorej sa dá očakávať redukcia mortality na kolorektálny karcinóm. Treba si však uvedomiť tiež, že náklady na skríningové vyšetrenia s ktorými sa pracuje v tomto článku sú odvodené od realít aké panujú vo Veľkej Británii. Náklady na endoskopické vyšetrenia sú v mnohých európskych krajinách veľmi podobné, avšak v niektorých sú podstatne nižšie. Vzhľadom nato ekonomické analýzy ohľadne endoskopických vyšetrení a kolonoskopie zvlášť, môžu byť veľmi rozdielne v rôznych častiach Európy.

Na záver je potrebné si uvedomiť načo chceme skríning použiť. Populačný skríning nie je zameraný na jednotlivcov ale má sa ním dosiahnúť redukcia ochorenia v komunite. To predurčuje použitie takého testu, ktorý má vysokú účinnosť a relatívne nízku cenu. Ak je na druhej strane cieľom informovať jedinca o stave jeho zdravia, dôraz musí byť kladený na špecificitu a senzitivitu plánovaného testu. Pre tieto účely je kolonoskopia metódou voľby.


Správu vypracoval prof.Steele R.J.C, MD, UK
Na podkladoch pre správu spolupracovali: Gnauk R., MD, Nemecko, Hrčka R., MUDr., Slovensko, Kronborg O.,MD, Dánsko, Kuntz Ch., MD, Nemecko, Moayyedi P., MD, UK, Prof .O ´Morain C., MD, Ireland, prof.Špičák J. MD., Česká Republika, Vanio H., MD, Francúzsko
Literatúra je k nahliadnutiu u Dr.Hrčka GEK –SZU FNsP sv. Cyrila a Metoda Antolská 11 851 07 Bratislava